Cisplatin，别号顺铂、cis-Diaminodichloroplatinum、CDDP。Cisplatin（CDDP）是一种具有抗肿瘤活性的化疗药物，是典型的DNA交联剂，大略通过在癌细胞中造成DNA加合物，扼制DNA合成并引起DNA挫伤，从而导致细胞死字。除此以外，Cisplatin还可激活铁死字（ferroptosis）并引导自噬（autophagy）。在动物现实中，Cisplatin常被用于构建慢性肾挫伤和急性肾缺少模子。
Cisplatin分子结构式
2. 布景先容DNA是多数化疗药物的中枢作用靶点之一，尤其在增殖活跃的肿瘤细胞中更为重要。DNA挫伤可通过造成加合物或交集中构，阻断复制与转录进程，并激活细胞周期遏制及措施性细胞死字信号通路，从而扼制肿瘤滋长。连年来盘问进一步标明，除了经典的DNA挫伤响应外，铁死字与自噬等非凋一火性细胞死字形势也参与肿瘤细胞运说念调控。铁死字是一种铁依赖性脂质过氧化启动的调控性细胞死字，其特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活等进程。同期，自噬行动细胞应激响应的重要机制，在保管细胞稳态和调控细胞存活/死字均衡中阐扬重要作用。这些新式细胞死字通路的发现，为以DNA挫伤为基础的肿瘤调整靶点盘问提供了更无边的视角[1]。
张开剩余83%细胞铁死字的机制[1]
Cisplatin是临床畴昔应用的铂类抗肿瘤药物之一，其经典作用机制主要通过参预细胞后与DNA中的鸟嘌呤碱基陆续，造成DNA-铂加合物及链内/链间交集中构，从而干涉DNA复制与转录进程，最终触发细胞周期遏制并引导细胞凋一火。这一DNA挫伤响应是其抗肿瘤活性的中枢基础。除经典DNA挫伤通路外，连年来盘问发现Cisplatin还可通过多种非凋一火阶梯阐扬作用，举例引导铁死字有关脂质过氧化以及调控自噬进程，从而进一步增强其细胞毒性效应[2]。
图 Cisplatin-induced ototoxicity中的自噬[2]
3. 应用文件精选3.1.
盘问概览：
该盘问围绕cisplatin引导的急性肾挫伤（AKI）过头细胞死字机制张开，辩论了四面体DNA纳米结构（tetrahedral DNA nanostructures，TDNs）在肾保护中的作用及机制。盘问通过构建小鼠cisplatin引导急性肾挫伤（AKI）模子，并在体表里系统评估了肾小管细胞挫伤机制。盘问发现，TDNs大略减少脂质活性氧（ROS）的生成，豪门国际还原谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，从而扼制由RSL3引导的铁死字。此外，盘问阐明注解了TDNs通过逆转GPX4的下调扼制cisplatin引导的铁死字，并通过减少多（ADP-核糖）团聚酶（PARP）的切割，松开cisplatin引导的凋一火[3]。
图 TDN扼制顺铂引导的细胞凋一火[3]
3.2.
盘问概览：
本盘问辩论了cisplatin诱发急性肾挫伤中BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒自噬引导铁凋一火松开的机制。盘问通过体内和体外现实模子阐明注解，cisplatin处治可权臣引导肾小管上皮细胞挫伤，深切为ROS大量累积、脂质过氧化增强、铁稳态参差以及GPX4抒发下调，从而触发铁死字进程。同期，盘问发现cisplatin还会引起线粒体功能困难，而激活mitophagy大略聘任性覆没受损线粒体，减少ROS生成并缓解氧化应激。本盘问深切了一种新机制，即BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒体自噬通过ROS/HO1/GPX4轴保护顺铂引导的肾小管上皮细胞铁死字[4]。
图 Cisplatin引导的ROS、脂质过氧化和RTEC铁死字在Bnip3敲除的肾脏中加多[4]
3.3.
该盘问揭示了胰腺导管腺癌对基因毒性调整产生耐药的一个重要分子机制，即ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA挫伤成就中的中枢调控作用。作家发现，在DNA挫伤应付进程中，ATM激酶通过调控TGS1活性促进BRCA1功能保管，从而增强同源重构成就才智，使肿瘤细胞对放疗及化疗等基因毒性调整具有更强的耐受性。扼制TGS1或干涉该信号轴可权臣削弱BRCA1介导的DNA成就才智，导致DNA挫伤累积，进而还原肿瘤细胞对基因毒性调整的敏锐性。该盘问建议，通过靶向ATM-TGS1-BRCA1轴龙套肿瘤细胞的DNA成就上风，是克服胰腺癌调整耐药、增强放化疗疗效的潜在新计谋[5]。
在该盘问中，cisplatin被用作基因毒性调整（genotoxic therapy）的代表性DNA挫伤引导剂。作家期骗cisplatin在体表里模子中东说念主为制造DNA双链挫伤，以评估ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA挫伤成就和调整耐药中的作用。通过相比在该信号轴被扼制或干涉前后，肿瘤细胞对cisplatin处治的响应互异，阐明注解该通路增强了同源重构成就才智，从而导致对cisplatin的耐受。因此，cisplatin在文中主要行动功能性现实用具药物，用于考证该分子轴怎样介导胰腺癌对DNA挫伤类调整的耐药机制。
4. 参考文件[1] Lin X， Ping J， Wen Y， et al. The Mechanism of Ferroptosis and Applications in Tumor Treatment. Front Pharmacol. 2020 Jul 22;11:1061. doi: 10.3389/fphar.2020.01061. PMID: 32774303; PMCID: PMC7388725.
[2] Dai D， Chen C， Lu C， et al. Apoptosis， autophagy， ferroptosis， and pyroptosis in cisplatin-induced ototoxicity and protective agents. Front Pharmacol. 2024 Sep 24;15:1430469. doi: 10.3389/fphar.2024.1430469. PMID: 39380912; PMCID: PMC11459463.
[3] Li J， Wei L， Zhang Y， et al. Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury. ACS Appl Bio Mater. 2021 Jun 21;4(6):5026-5032. doi: 10.1021/acsabm.1c00294. Epub 2021 May 25. PMID: 35007051.
[4] Lin Q， Li S， Jin H， et al. Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis. Int J Biol Sci. 2023 Feb 13;19(4):1192-1210. doi: 10.7150/ijbs.80775. PMID: 36923942; PMCID: PMC10008689.
[5] Li C， Zhao X， Li X， Wang C， Huo Z豪门国际娱乐， Xu X， Kang W， Nowsheen S， Aziz K， Sun G， Liu Z， Lou Z， Deng M. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. 2026 Feb 2;86(3):730-745. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1435. PMID: 41183146.
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